História, química e relação estrutura-atividade da gestrinona

Antes de ter nome comercial, a gestrinona foi um código de laboratório: R-2323. Ela emergiu do programa de esteroides da farmacêutica francesa Roussel-Uclaf — o mesmo ambiente científico que, anos depois, geraria a mifepristona (RU-486) e que produziu, ao longo das décadas de 1960–1980, uma família inteira de moléculas desenhadas para antagonizar hormônios esteroides em vez de imitá-los.

O esqueleto da gestrinona foi sintetizado pela Roussel já por volta de 1960 (Malavasi et al., 2025), mas seu desenvolvimento farmacológico como fármaco pertence à década de 1970. Coube a Sakiz e Azadian-Boulanger, na primeira metade dessa década, propor a R-2323 como base de uma contracepção livre de estrogênio, fundada no bloqueio do receptor de progesterona por administração no meio do ciclo (Kim et al., 2000). A racionalidade era vanguardista para a época: em vez de suprimir a ovulação com estrogênio exógeno, interferir no eixo progestacional com um único esteroide de ação múltipla.

A própria fonte-mãe da farmacologia da molécula — a revisão de Raynaud e Ojasoo, os químicos da Roussel-Uclaf que a caracterizaram — descreve a R-2323 como "o primeiro antiprogestínico conhecido a se ligar ao receptor de progesterona" (Raynaud & Ojasoo, 1986). Esse pioneirismo é histórico: a gestrinona antecede conceitualmente os antiprogestágenos que se tornariam célebres, e foi peça de um programa deliberado de desenho de anti-hormônios.

O primeiro destino clínico da R-2323 foi a contracepção. O regime testado era caracteristicamente econômico: 5 mg por via oral, uma vez por semana, a partir do dia 4 do ciclo (Niaraki et al., 1981). Um extenso estudo aberto nos Estados Unidos, entre 1975 e 1978, acompanhou 803 mulheres ao longo de 6.217 meses-lunares de tratamento, registrando um índice de Pearl de 4,60 gestações por 100 mulheres-ano (Raynaud & Ojasoo, 1986). Um segundo protocolo, de dose no meio do ciclo, esbarrou na dificuldade de datar com precisão o pico ovulatório, gerando taxas de falha inaceitáveis — o que acabou levando ao abandono da via contraceptiva.

O que já se anunciava naqueles primeiros ensaios, contudo, era a assinatura que definiria a carreira da molécula: mesmo por via oral semanal, a R-2323 suprimia os picos de gonadotrofinas, alterava o muco cervical e produzia efeitos androgênicos — acne e hirsutismo já apareciam entre as queixas (Niaraki et al., 1981). Uma molécula que amenorreia e atrofia o endométrio é, por definição, candidata natural ao tratamento de uma doença estrogênio-dependente.

A virada veio em 1982, quando Coutinho descreveu o tratamento da endometriose com a gestrinona, definindo-a como um "antiestrogênio e antiprogesterona sintético" (Coutinho, 1982). Foi essa indicação — e não a contracepção — que consolidou a molécula na prática clínica ao longo dos anos 1980, e é dela que derivam os usos posteriores, incluindo o desenvolvimento contemporâneo do pellet subdérmico avaliado no estudo GLADE (Malavasi et al., 2025). A Figura 1 situa esses marcos.

A gestrinona tem fórmula molecular C₂₁H₂₄O₂ e massa molar de aproximadamente 308,41 g/mol (Malavasi et al., 2025). Seu nome sistemático, na nomenclatura do gonano, é:

Entre os identificadores de referência, o número CAS é 16320-04-0 e o código ATC é G03XA02 — classificação que situa a gestrinona, ao lado do danazol (G03XA01), no grupo das antigonadotropinas e agentes similares, e não entre os esteroides anabolizantes: um detalhe que antecipa a distinção, retomada adiante, entre a farmacologia real da molécula e sua reputação anabólica.

O mesmo composto é descrito, na nomenclatura do pregnano, como 13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-17α-pregna-4,9,11-trien-20-in-3-ona (Verma & Laumas, 1981) — as duas grafias designam a mesma molécula. Sinônimos históricos e de código incluem R-2323 e etilnorgestrienona.

Do ponto de vista de classe, a gestrinona é um 19-norsteroide — deriva formalmente da 19-nortestosterona pela remoção do grupo metila axial em C-19 (Ciou et al., 2022). A ela somam-se dois traços que a singularizam dentro da família das 19-nortestosteronas: o sistema triênico (três duplas ligações conjugadas, em Δ4, Δ9 e Δ11, formando a 4,9,11-trien-3-ona) e o grupo 17α-etinil sobre a 17β-hidroxila. É essa combinação — 19-nor + trieno + etinil — que a coloca em uma classe estrutural própria, a das 4,9,11-trien-3-onas, compartilhada com a trembolona e a tetra-hidrogestrinona (Kuuranne et al., 2008).

A relação estrutura-atividade da gestrinona pode ser lida como a soma de quatro decisões químicas, cada uma com uma consequência farmacológica distinta. Vale percorrê-las uma a uma.

(1) O núcleo 19-nor. A remoção do metil-19 não é cosmética. No ensaio de ligação ao receptor de progesterona uterino humano, os autores observaram que a retirada do 19-metil axial aumenta a afinidade pelo PR (Verma & Laumas, 1981). O esqueleto 19-nor é também o traço que herda o caráter androgênico de fundo da 19-nortestosterona — a base sobre a qual todo o resto é construído.

(2) O sistema trienona Δ4,9,11. As três duplas ligações conjugadas, estendendo-se da 3-cetona pelos anéis A, B e C, são o coração da molécula. Elas retiram rigidez do esqueleto: a família dos Δ4,9,11-trienos é conhecida por sua grande mobilidade conformacional (Raynaud & Ojasoo, 1986). Uma molécula conformacionalmente flexível é capaz de acomodar-se a mais de um bolso de ligação — e é exatamente por isso que a gestrinona reconhece vários receptores esteroides. A conjugação estendida também é o cromóforo que dá à molécula seu máximo de absorção característico (usado para quantificá-la, por exemplo, a ~338 nm no esteroide residual dos implantes clássicos).

(3) O grupo 13β-etil. No lugar do metil-13 usual dos esteroides naturais, a gestrinona traz um grupo etil. Raynaud e Ojasoo apontam esse substituinte etil em C-13, em conjunto com o trieno, como a razão explícita de a gestrinona ligar-se "também aos outros receptores de hormônios esteroides — androgênio, mineralocorticoide e glicocorticoide" (Raynaud & Ojasoo, 1986). É o 13β-etil que empurra a molécula da simples afinidade progestacional para a promiscuidade multirreceptor.

(4) O grupo 17α-etinil sobre a 17β-hidroxila. A tripla ligação terminal em C-17α é uma marca clássica dos esteroides ativos por via oral: ela protege a molécula do metabolismo rápido. Um detalhe fino, revelado pelo estudo metabólico, é que o etinil em 17α interfere menos na conjugação da 17β-hidroxila do que o 17α-metil da metiltestosterona interferiria — a hidroxila permanece acessível às enzimas de glicuronidação, apesar do impedimento estérico previsto (Kuuranne et al., 2008). A 17β-OH é, aliás, o sítio único de conjugação da molécula-mãe.

Reunindo os quatro elementos, o resultado é um ligante que reconhece quase todo o painel dos receptores esteroides — com uma exceção conspícua. Em tecido humano, a gestrinona exibiu a maior afinidade relativa de ligação entre 30 antiprogestinas suspeitas, com RBA de aproximadamente 41,5 no receptor de progesterona uterino, tomando a progesterona como 100 (Verma & Laumas, 1981). No sistema de triagem multirreceptor da Roussel-Uclaf, a molécula liga-se ainda ao androgênio e ao glicocorticoide — mas não ao receptor de estrogênio (Raynaud & Ojasoo, 1986). A Tabela 1 consolida esses números.

O dado mais instrutivo da tabela é o paradoxo conformacional. Por cristalografia, os 3-ceto-Δ4,9,11-trienos — norgestrienona e gestrinona — assumem conformações próximas às do etinilestradiol e do 18-metil-estradiol; ainda assim, sendo moléculas altamente flexíveis, ligam-se aos receptores de progestágeno, androgênio, mineralocorticoide e glicocorticoide, mas não ao ER (Raynaud & Ojasoo, 1986). A molécula parece-se com um estrogênio, mas não age no receptor de estrogênio — a resolução desse paradoxo (a antiestrogenia por mecanismos indiretos) é o tema do capítulo de farmacologia.

A gestrinona não é uma molécula isolada, mas o membro de uma pequena família estrutural — e conhecer seus parentes ilumina tanto sua farmacologia quanto sua história recente. O próprio artigo que definiu sua estrutura química aponta duas semelhanças de imediato: o sistema 4,9,11-trieno é o mesmo da trembolona, e o grupo 17-etinil é o mesmo da etisterona (metabólito do danazol) (Kim et al., 2000).

Essa dupla filiação é reveladora. Da trembolona — um potente androgênio-anabólico veterinário — a gestrinona herda o esqueleto trienona e parte de sua avidez androgênica. Da etisterona/noretisterona, herda o 17α-etinil que a torna oralmente ativa e progestacionalmente competente. A gestrinona é, num sentido literal, a interseção química entre um androgênio potente e uma progestina oral.

O parente mais notório, porém, pertence ao mundo do doping. A tetra-hidrogestrinona (THG) — o "esteroide indetectável" do caso BALCO — compartilha com a gestrinona o mesmo núcleo 4,9,11-trien-3-ona; a diferença está apenas na saturação da cadeia lateral em C-17 (Kuuranne et al., 2008). Não por acaso, estudos de neurobiologia selecionaram a gestrinona justamente por ser estruturalmente relacionada à THG ao investigarem a toxicidade dos esteroides anabólico-androgênicos (Orlando et al., 2007). O grau desse parentesco — e o que ele significa para a segurança e a percepção pública da molécula — é desenvolvido no capítulo dedicado à THG.

Retomando o fio: a gestrinona começou como R-2323, um código do programa de anti-hormônios da Roussel-Uclaf; foi lançada como contraceptivo oral nos anos 1970 e reencontrou seu destino clínico na endometriose a partir de 1982 (Coutinho, 1982). Quimicamente, é um 19-norsteroide triênico — 13β-etil-17α-etinil-17β-hidroxigona-4,9,11-trien-3-ona — cujos quatro elementos estruturais convergem para um único fenótipo: um ligante flexível, avidamente multirreceptor, que reconhece PR, AR e GR mas ignora o ER.

Esse é o ponto de partida de toda a obra. O perfil de receptores descrito aqui pela química é, palavra por palavra, o que a farmacologia mede em ensaios de ligação, o que a clínica observa como eficácia e efeitos adversos, e o que o parentesco com a THG torna socialmente delicado. A gestrinona é, antes de tudo, uma molécula desenhada — e entender esse desenho é entender por que ela faz o que faz.