A gestrinona entre as progestinas androgênicas

No Brasil, a gestrinona ganhou o apelido de "bomba" — ora tratada como esteroide anabólico de abuso, ora vendida como milagre estético que emagrece e revigora. As duas leituras erram na mesma direção: convertem um fármaco ginecológico em mito. A gestrinona (etinilnorgestrienona, o antigo R-2323) não é nem abuso anabólico nem milagre estético — é mais uma progestina derivada da 19-nortestosterona, com indicação ginecológica legítima, sobretudo a dor associada à endometriose, onde é usada há quatro décadas na Europa e no Brasil (Nemestran).

O retrato do uso desviado tem dado nacional. No único levantamento dedicado ao implante estético, dos 30 respondentes, 63,3% relataram efeitos adversos, 76,7% desconheciam os riscos e 80% acharam que "valeu a pena" — a fotografia de uma banalização que decide sem informar (Clébicar Barbosa et al., 2026). Este capítulo combate a desinformação nos dois flancos com a única ferramenta que a desfaz: a farmacologia de classe, situando a molécula ao lado de suas pares.

O fio condutor é a equivalência de eficácia. A diretriz ESHRE 2022, apoiada na revisão Cochrane de 2012, registra a gestrinona como o único antiprogestogênio avaliado e conclui, textualmente, que "tanto os progestágenos contínuos quanto a gestrinona contínua são terapias eficazes para o tratamento dos sintomas dolorosos associados à endometriose. Não houve evidência global de benefício de um progestágeno oral sobre outro. Contudo, esta conclusão deve ser tratada com cautela pela escassez de dados e ausência de estudos controlados por placebo" (Becker et al., 2022). A própria Cochrane reforça: "não houve evidência de benefício dos antiprogestágenos (gestrinona) comparados ao danazol" (Brown et al., 2012), achado repetido em 2017 ao reagrupá-la entre os moduladores do receptor de progesterona (Fu et al., 2017).

A consequência lógica é direta: se a eficácia é semelhante entre progestinas, a escolha se decide pelo perfil de efeitos colaterais, pela tolerabilidade e pelos valores da paciente. Essa é a tese central de Pinto da Costa Viana & Jacobsen 2025, que separa o "evento adverso" — o registro objetivo de um desfecho — da "tolerabilidade" — a capacidade subjetiva de conviver com o efeito sem abandonar o tratamento (Pinto Viana & Jacobsen, 2025).

Há, por fim, o achado que dá título ao capítulo: a gestrinona está ausente das taxonomias modernas de progestinas. Nenhuma das oito grandes revisões de classe lidas — Schindler 2008, Kuhl 2011, Vigo 2011, Prior 2015, Shoupe 2023, García-Sáenz 2023, Stanczyk 2024 e Żyła 2025 — a nomeia nas tabelas de receptor, dose ou classificação. Ela aparece apenas desenhada, como fórmula estrutural, na Fig. 2 de Schindler, ao lado do levonorgestrel e do gestodeno (Schindler et al., 2008). É a "progestina androgênica esquecida" — e esse silêncio é, em si, um argumento do capítulo, retomado ao final.

A família das progestinas androgênicas nasce de uma única cirurgia molecular sobre a testosterona: retirar o grupo metil da posição C19. Essa remoção multiplica em cerca de dez vezes a afinidade pelo receptor de progesterona e cria a linhagem dos 19-nortestosterona, subdividida em estranos etinilados (noretisterona, linestrenol, tibolona) e gonanos (levonorgestrel, gestodeno, desogestrel). O grupo etinil em C17α desloca o perfil do polo androgênico para o progestacional, sem apagar de todo a androgenicidade residual — daí o nome da classe (Kuhl, 2011)(García-Sáenz et al., 2023).

A gestrinona pertence a esse tronco sem ambiguidade: é uma 19-nortestosterona etinilada, um Δ^4,9,11-trieno com um grupo 13-etil, parente estrutural direta da norgestrienona. Schindler a desenha na sua Fig. 2 lado a lado com o levonorgestrel e o gestodeno; Kuhl desenha a norgestrienona, sua prima, na Fig. 3. Estruturalmente, portanto, a gestrinona é vizinha do levonorgestrel — o gonano androgênico de segunda geração (Schindler et al., 2008)(Kuhl, 2011).

O contraste que organiza todo o capítulo é com o dienogeste. Ele também deriva da 19-nortestosterona, mas é a exceção da família: não é etinilado (traz um grupo cianometil em C17 e uma dupla ligação C9–C10) e, ao contrário de todas as suas pares, é antiandrogênico — atinge cerca de 30 a 40% da atividade antiandrogênica do acetato de ciproterona (García-Sáenz et al., 2023). O par gestrinona × dienogeste é, assim, o eixo retórico da seção: dois derivados do mesmo tronco molecular que apontam para lados opostos do espectro androgênico.

A gestrinona é promíscua no receptor. Ela liga o receptor de progesterona como agonista parcial e, simultaneamente, como antiprogestacional — a maior afinidade entre trinta antiprogestinas testadas por Verma & Laumas (RBA ao PR humano ≈ 41,5), o que justifica a ESHRE classificá-la como "o único antiprogestogênio" (Verma & Laumas, 1981). Liga o receptor androgênico com afinidade alta, mas de dissociação rápida — o traço que a torna androgênica na clínica (Raynaud & Ojasoo, 1986). Liga fortemente o receptor glicocorticoide (RBA ≈ 235) e o mineralocorticoide. E, curiosamente, não liga o receptor de estrogênio clássico no humano — o componente estrogênico só aparece "mascarado" em rato (Snyder et al., 1989) — e ainda assim é clinicamente antiestrogênica, por uma via não-competitiva sobre sítios nucleares do tipo II (Ohno et al., 1991).

Colocada ao lado das pares, a lógica da família se revela: noretisterona e linestrenol são as únicas com atividade estrogênica e androgênica simultâneas; os gonanos como o levonorgestrel são androgênicos sem estrogenicidade; a tibolona é a mais androgênica da classe; e a dienogeste é a exceção antiandrogênica. A tabela abaixo resume o espectro qualitativo — a única forma honesta de comparar moléculas cujos números de afinidade foram medidos em escalas diferentes (ver a Nota metodológica logo adiante).

O danazol (17α-etiniltestosterona, isoxazol) e a gestrinona não figuram nas taxonomias de progestinas; suas linhas são qualitativas, a partir de Shaw (1994), Raynaud & Ojasoo (1986) e Snyder et al. (1989), e não são diretamente comparáveis célula a célula com as das progestinas de referência.

Do receptor à clínica: a tabela a seguir traduz o espectro em dose, eficácia, sangramento, efeitos androgênicos, metabolismo, osso, tolerabilidade e status regulatório. É onde a semelhança de eficácia e a diferença de perfil ficam visíveis na mesma linha.

Fontes por célula ao longo do texto: gestrinona — Halbe et al. (1995), Fedele et al. (1990), Shaw (1994), Dowsett et al. (1986), Worthington et al. (1993); comparadores — Shoupe (2023), García-Sáenz et al. (2023), Jeng et al. (2014), Zheng et al. (2023), Becker et al. (2022). A amenorreia dose-dependente da gestrinona (todas amenorreicas a 5 mg/semana, menos da metade a 2,5 mg 2×/sem) foi caracterizada por Hipkin (1992).

A âncora é a ESHRE 2022, citada por inteiro na §1: progestágenos contínuos e gestrinona contínua são igualmente eficazes, "sem evidência global de benefício de um progestágeno oral sobre outro", com ressalva de escassez de dados (Becker et al., 2022). Sobre essa base empilham-se as evidências comparativas. As duas revisões Cochrane não encontram diferença entre a gestrinona e o danazol (Brown et al., 2012)(Fu et al., 2017). O ensaio multicêntrico italiano de 1996 (Gestrinone Italian Study Group) igualou a gestrinona à leuprolida no controle da dor — equivalência confirmada nas sínteses posteriores (Jeng et al., 2014). E o RCT brasileiro de Halbe, com 164 mulheres, mostrou eficácia sobreposta à do danazol (Halbe et al., 1995), com Fedele registrando apenas que o danazol atrofia o endométrio mais rápido (Fedele et al., 1995). A única meta-análise dedicada resume o veredito: a gestrinona "parece segura e pode ter algumas vantagens de eficácia sobre o danazol" (Pinto et al., 2023).

A honestidade da tese exige a ressalva simétrica: equivalência não é superioridade, e a evidência é frágil. Não há RCT de gestrinona contra placebo na dor da endometriose; a certeza GRADE é baixa a muito baixa; os ensaios são pequenos, antigos e majoritariamente de via oral. Mais: quando o desfecho é a recorrência pós-cirúrgica, a gestrinona fica atrás das referências modernas — na meta-análise em rede de Zheng, o dienogeste a supera em recorrência (OR 0,40) e em gravidez (OR 2,60), e ela recidiva mais que o LNG-IUS (OR 2,22) (Zheng et al., 2023). A gestrinona é eficaz e equivalente na dor; não é a líder dos rankings de recorrência. As duas coisas são verdade ao mesmo tempo.

Como a eficácia empata, a decisão migra para o perfil de efeitos — e é aqui que as progestinas se separam. A assinatura da gestrinona é androgênica e estética. Na meta-análise dedicada, dos sete eventos adversos analisados, apenas dois diferem significativamente dos comparadores, e ambos são androgênicos: acne (OR 1,58; IC95% 1,06–2,36) e seborreia (OR 3,11; IC95% 1,95–4,93), ambos com heterogeneidade nula e certeza GRADE moderada (Pinto et al., 2023). O RCT de Halbe já apontava para o mesmo lado: mais acne que o danazol (escore 1,40 vs 0,98; p=0,001) e mais sangramento irregular (p=0,033) (Halbe et al., 1995).

O metabólico que o painel básico esconde

O efeito androgênico tem tradução bioquímica dramática. A SHBG colapsa — de cerca de 55 para 7 nmol/L em quatro semanas (Dowsett et al., 1986)(Forbes & Thomas, 1993) — e o HDL despenca de 32 a 44%, com a fração HDL₂ caindo até 73–75% (Worthington et al., 1993)(Venturini et al., 1989). O detalhe clínico crucial: como o colesterol total e os triglicérides permanecem estáveis ou até caem, o painel lipídico básico subestima o efeito — só o fracionamento revela o dano. Tudo é reversível com a suspensão. A queda da SHBG, por sua vez, descobre testosterona livre (elevação de ~1,9× em algumas séries, inalterada em outras) — a base bioquímica da acne e da seborreia (Forbes & Thomas, 1993).

A vantagem óssea

No esqueleto, o sinal se inverte a favor da gestrinona. A mesma androgenicidade que penaliza a pele protege o osso: ao contrário do agonista de GnRH, que consome mais de 6% da densidade lombar em seis meses e exige add-back, a gestrinona poupa ou até ganha massa óssea. Devogelaer registrou variação de 0% na gestrinona contra −2,4% do GnRH (Devogelaer et al., 1993); Worthington confirmou densidade preservada nas duas doses (Worthington et al., 1993); Dawood mediu, por TC quantitativa, +7,1% no osso trabecular com 2,5 mg contra −7,1% com a dose baixa de 1,25 mg (Dawood et al., 1997); e a síntese de Jeng documentou ganho lombar de +0,88% a +2,06% contra a perda da leuprolida (Jeng et al., 2014). A revisão Cochrane de densidade óssea agrupa a gestrinona ao danazol como protetores contra a perda induzida pelo GnRH (Sagsveen et al., 2003).

É aqui que a distinção conceitual de Pinto Viana & Jacobsen ganha corpo: evento adverso não é o mesmo que intolerabilidade. A acne é um evento objetivo, mensurável; a decisão de abandonar o tratamento por causa dela é a tolerabilidade — subjetiva, dependente do fenótipo e dos valores da paciente. E a tolerabilidade real da gestrinona é boa quando a androgenicidade não é um problema: no RCT de Halbe houve zero descontinuações em 83 usuárias, contra o abandono expressivo do danazol (Halbe et al., 1995); a adesão agregada ronda 89% (Pinto et al., 2023). Os efeitos androgênicos são a principal barreira de adesão — mas só pesam para quem os valoriza como intoleráveis (Pinto Viana & Jacobsen, 2025). No uso estético fora de indicação, aliás, a mesma androgenicidade produz desfechos como a clitoromegalia relatada no survey nacional (Clébicar Barbosa et al., 2026).

Se a eficácia empata e o que separa as progestinas é o perfil de efeitos, a decisão terapêutica deixa de ser "qual é a melhor?" e passa a ser "qual é a certa para esta paciente?". É a lógica da decisão compartilhada (shared decision-making): não existe progestina superior em abstrato; existe a progestina alinhada ao fenótipo e às prioridades de cada mulher (Pinto Viana & Jacobsen, 2025).

A mensagem prática fecha o arco da tese: a equivalência de eficácia não é um empate estéril — é o que libera a decisão para o que importa à paciente. A gestrinona brilha em quem precisa poupar osso e não se incomoda com pele oleosa; perde para a dienogeste em quem prioriza pele limpa ou já teve boa resposta antiandrogênica. Nenhuma é "a bomba"; cada uma é uma ferramenta com um perfil.

Resta explicar o silêncio que dá título ao capítulo. Percorridas as oito grandes revisões de classe de 2008 a 2025 — Schindler (2008), Kuhl (2011), Vigo (2011), Prior (2015), Shoupe (2023), García-Sáenz (2023), Stanczyk (2024) e Żyła (2025) — a gestrinona não é nomeada em nenhuma tabela de receptor, dose ou classificação. Aparece só desenhada, como fórmula, na Fig. 2 de Schindler (Schindler et al., 2008). Nem mesmo Żyła 2025, que cobre estranos, gonanos e endometriose de forma exaustiva, a cita — apesar de a gestrinona ser um fármaco de endometriose por excelência (Żyła et al., 2025).

As causas são convergentes. É um fármaco de nicho: indicação restrita (dor da endometriose), mercado limitado à Europa e ao Brasil, ausente dos EUA — e revisões escritas por grupos majoritariamente norte-americanos ou europeus tendem a orbitar o que está disponível em seus mercados. É um fármaco de evidência antiga: a massa dos ensaios data dos anos 1980–90, o que a exclui das sínteses focadas em moléculas contemporâneas. E foi ativamente rebaixada: a própria ESHRE 2022 decidiu que "não é mais relevante incluir os antiprogestogênios nas recomendações" — o mesmo destino do danazol —, mantendo-a apenas no corpo do texto, não entre as 109 recomendações formais (Becker et al., 2022).

O arco se fecha com uma ironia. A "progestina androgênica esquecida" reaparece hoje pela porta errada — a do uso estético fora de indicação que a converte de novo em mito, agora sob promessa de emagrecimento e vigor (Clébicar Barbosa et al., 2026). Reintroduzi-la pela porta certa — a farmacologia de classe, ao lado de suas pares 19-nortestosterona, com sua eficácia equivalente e seu perfil androgênico bem documentado — é o serviço deste capítulo. A gestrinona não é uma bomba nem um milagre: é uma progestina, e merece ser lida como tal.