THG (tetra-hidrogestrinona): a distinção

A história da THG não começa em um laboratório farmacêutico, mas em uma seringa usada. No verão de 2003, um técnico de atletismo remeteu anonimamente à agência antidoping americana (USADA) uma seringa contendo um "esteroide indetectável", que foi encaminhada ao laboratório olímpico do Dr. Donald Catlin, na UCLA (Catlin et al., 2004). O composto ali identificado seria batizado de tetra-hidrogestrinona — a THG — e apelidado, no submundo do doping, de "The Clear" (Pereira et al., 2009).

A dificuldade analítica foi imediata e reveladora. A triagem antidoping clássica — derivatização pertrimetilsilil seguida de GC-MS — falhou: em vez do pico esperado, o espectro exibiu de 25 a 30 picos de componentes desconhecidos (Foster & Housner, 2004). A solução veio da cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem (LC-MS/MS), útil para o composto polar não derivatizado. Foi esse método que "pegou" atletas de elite: em março de 2004, jogadores incluindo Barry Bonds foram intimados a depor no inquérito ligado ao Bay Area Laboratory Cooperative (BALCO), dirigido por Victor Conte — o que Pereira e colaboradores descrevem como "o maior escândalo de drogas da história do esporte mundial" (Pereira et al., 2009).

O ponto que fecha esta seção — e abre toda a discussão — é a origem da molécula. A THG foi caracterizada por Catlin como uma "New Chemical Entity" jamais documentada: não é um fármaco (como a testosterona), não é um produto veterinário conhecido, não é um medicamento descontinuado (Catlin et al., 2004). Pereira é ainda mais preciso ao chamá-la de "primeiro verdadeiro designer steroid": uma entidade química sem registro CAS à época, nunca testada em humanos nem na veterinária, e "originalmente sintetizada com o objetivo de ser indetectável pelo controle antidoping" (Pereira et al., 2009). A FDA classificou-a como fármaco novo não aprovado, alertando que "pouco se sabe formalmente sobre a segurança desta droga" (Catlin et al., 2004). É essa molécula — de bancada, clandestina, jamais estudada em pessoas — que se costuma confundir com um medicamento de endometriose de décadas.

A distinção entre as duas moléculas não é retórica: ela cabe em quatro átomos de hidrogênio. Por espectrometria de massas de alta resolução (GC/HRMS, resolução 10 000), Catlin mediu a massa exata da THG em 312,2080, deduzindo a fórmula C₂₁H₂₈O₂ (teórico 312,2089; desvio de 2,9 ppm), com íon protonado [MH]⁺ em m/z 313 (Catlin et al., 2004). A estrutura proposta e confirmada foi 18a-homo-pregna-4,9,11-trien-17β-ol-3-ona.

A prova da distinção está nos fragmentos. Comparando os espectros não derivatizados de THG, gestrinona e trembolona, os fragmentos abaixo de m/z 211 são idênticos — os três compartilham os mesmos anéis A, B e C. Já os fragmentos acima de m/z 240 aumentam exatamente quatro unidades na THG em relação à gestrinona, "porque o composto desconhecido tem o mesmo anel D da gestrinona, exceto por quatro átomos de hidrogênio a mais" (Catlin et al., 2004). Em termos estruturais: o grupo 17α-etinil da gestrinona (uma tripla ligação terminal) é reduzido a um grupo 17β-etil (saturado). Daí o prefixo tetra-hidro — quatro hidrogênios adicionados. A confirmação por RMN é elegante: o espectro da THG mostra dois tripletos de metila (dos grupos etil), o sinal-diagnóstico da hidrogenação da tripla ligação (Catlin et al., 2004).

Como a THG chega a existir? Por hidrogenação catalítica da gestrinona — a gestrinona é literalmente o reagente de partida. Catlin sintetizou-a suspendendo Pd/C a 10% em metanol e borbulhando H₂ sobre a solução de gestrinona (Catlin et al., 2004). Lévesque reproduziu a rota com o catalisador de Lindlar (5% de Pd sobre CaCO₃ envenenado com chumbo) sob H₂, obtendo 30,1 mg de THG com pureza superior a 99% (Lévesque et al., 2005). A THG recebeu o registro CAS 618903-56-3. Note-se a proximidade: no espectrômetro, THG (313) e gestrinona (309, como [MH]⁺) diferem por apenas 4 Da — tão próximas que a gestrinona é usada como padrão interno na dosagem da THG (Machnik et al., 2009).

Foster & Housner 2004 — estruturas

Catlin et al. 2004 — espectros

Aqui está o argumento decisivo, muitas vezes omitido no debate público: a transformação da gestrinona em THG é uma reação de bancada, não um evento fisiológico. Adicionar quatro hidrogênios à tripla ligação de C-17 exige um catalisador metálico (paládio) e gás hidrogênio — as condições de Catlin (Pd/C) ou de Lévesque (Lindlar) (Catlin et al., 2004) (Lévesque et al., 2005). O organismo humano não dispõe de nenhuma enzima capaz de hidrogenar um grupo etinil a etil nessas condições. Em outras palavras: uma paciente que recebe gestrinona nunca a converte em THG dentro do corpo. A distinção não é apenas legal ou semântica — é uma barreira química intransponível pela bioquímica humana.

Existe, contudo, uma ponte legítima entre as duas moléculas — e ela é metabólica, não de conversão. O trabalho de Lévesque é a única fonte deste pilar que estuda a gestrinona real diretamente, em hepatócitos frescos de cinco doadores humanos (Lévesque et al., 2005). O que ele mostra é que, apesar de não se transformarem uma na outra, gestrinona e THG são metabolizadas por uma via análoga: oxidação de fase I em C-18 seguida de β-glicuronidação nesse mesmo carbono, mais uma glicuronidação direta na 17β-hidroxila. O metabólito principal da gestrinona é o 18-hidroxi-gestrinona-18-O-β-glicuronídeo (chamado Md), com a oxidação em C-18 confirmada por RMN (HMBC). A enzima central é o citocromo P450 3A4 (Lévesque et al., 2005).

Dois detalhes tornam esse achado especialmente sólido. Primeiro, a fidelidade da lógica dos "quatro hidrogênios" também no metabolismo: todos os fragmentos do metabólito Md da gestrinona aparecem 4 unidades de massa abaixo dos fragmentos do metabólito correspondente da THG — porque a gestrinona conserva a cadeia etinil, e a THG, a etil (Lévesque et al., 2005). Segundo, a validação in vitro ↔ in vivo: o metabólito Md gerado nos hepatócitos coincide com um metabólito urinário humano "desconhecido" da gestrinona, relatado após dose oral por Kim et al. em 2000 — ambos com [MH]⁺ em m/z 325 e fragmento principal em m/z 263 (Lévesque et al., 2005) (Kim et al., 2000). É a evidência primária da biotransformação hepática da gestrinona real no ser humano.

A leitura correta desta ponte é cirúrgica: o que cruza entre as duas moléculas é o conhecimento metabólico (a via de fase I e II, a enzima envolvida, relevante para interações medicamentosas da gestrinona). O que não cruza é o perfil de potência, toxicidade e farmacocinética — como as próximas seções demonstram. Vale ainda um contraste de ritmo, já sugerido pelos dados de Lévesque: a gestrinona é metabolizada mais devagar que a THG in vitro (68% da gestrinona restante após 2 h, contra apenas 13% da THG) (Lévesque et al., 2005).

O dado que mais alimenta o receio público em torno da gestrinona é a fama de hepatotoxicidade da THG — e é justamente aqui que a distinção precisa ser mais firme. A afirmação-âncora vem da revisão de Dhar, citando declaração da FDA de 2003: "a tetra-hidrogestrinona é reconhecidamente muito mais hepatotóxica que outros esteroides; seus efeitos cardíacos ainda não foram investigados, mas presume-se que sejam semelhantes aos dos demais esteroides" (Dhar et al., 2005). Duas ressalvas são essenciais. A hepatotoxicidade destacada é da THG e baseia-se em uma declaração regulatória, não em estudo controlado; e os efeitos cardíacos da THG nunca foram medidos — são apenas presumidos por analogia de classe. Nenhum desses números descreve a gestrinona, fármaco de endometriose com décadas de uso clínico.

O perfil androgênico da THG também é bem documentado — e também é da THG. No bioensaio de transativação do receptor androgênico em levedura, a THG comportou-se como agonista androgênico cerca de dez vezes menos potente que o di-hidrotestosterona (DHT) (Zierau et al., 2008). No plano genômico, Labrie mostrou que a THG modula a expressão gênica segundo um padrão semelhante ao do DHT — uma assinatura tipicamente anabólica (Labrie et al., 2006). E, in vivo (camundongo), estimou-se que a THG teria cerca de 20% da potência do DHT em estimular próstata, vesícula seminal e músculo levator ani (Machnik et al., 2009). Some-se a isso o fato de a THG ser potente progestina e ligar-se de forma não seletiva ao receptor glicocorticoide (Machnik et al., 2009).

A farmacocinética oferece um contraste numérico limpo — com uma ressalva importante sobre espécies. O único estudo de PK in vivo da THG foi conduzido em dez cavalos castrados, com dose oral única de 25 µg/kg (Machnik et al., 2009). Curiosamente, essa dose "terapêutica fictícia" foi extrapolada a partir da dose terapêutica da gestrinona na endometriose, por peso metabólico — mais uma vez, a gestrinona servindo de referência para a THG. Os resultados: meia-vida de eliminação plasmática de 1,9 h, clearance de 2250 mL·h/kg, concentração máxima plasmática de 1,5–4,8 ng/mL (média 3,1) atingida em 30–90 min, com detecção urinária por até 36 horas (Machnik et al., 2009).

Para o contraste de meia-vida, um cuidado metodológico: a gestrinona tem meia-vida humana de referência de ~28 h — ordem de grandeza discutida no capítulo de farmacocinética —, contra as 1,9 h da THG em cavalos. A comparação é ilustrativa da diferença de comportamento, mas não é entre a mesma espécie, e a THG jamais teve sua PK medida em humanos.

E é exatamente a fronteira entre espécies que impõe o limite mais fino à "ponte" metabólica da seção 3. Embora Lévesque tenha demonstrado in vitro (hepatócitos humanos) que a THG sofre hidroxilação, Machnik não detectou metabólitos hidroxilados da THG na urina equina — ao contrário da gestrinona, que forma metabólito hidroxilado detectável no cavalo em estudo anterior do mesmo grupo (Machnik et al., 2009). No babuíno, a THG é excretada praticamente inalterada (Pereira et al., 2009). Ou seja: o paralelo metabólico entre gestrinona e THG, legítimo em hepatócitos humanos, não se reproduz idêntico entre espécies. A prudência de não extrapolar vale nos dois sentidos.

Reunindo o argumento: a gestrinona e a THG compartilham um esqueleto 4,9,11-trien-3-ona e uma via metabólica hepática — mas separam-se em tudo o que importa para a prática. Separam-se na química (quatro hidrogênios no anel D: 17α-etinil versus 17β-etil); na impossibilidade de interconversão no corpo (a hidrogenação exige paládio e H₂, condições de bancada); na farmacocinética (meia-vida de horas para a THG, de dezenas de horas para a gestrinona); e no estatuto regulatório (fármaco aprovado versus designer steroid jamais testado em humanos).

A consequência clínica é direta. Todo o corpo de dados sobre potência androgênica, hepatotoxicidade e cardiotoxicidade presumida da THG não pode ser importado para o aconselhamento sobre a gestrinona: são medidas de uma molécula diferente, em modelos não humanos, sem qualquer ensaio clínico (Dhar et al., 2005) (Zierau et al., 2008). A única transferência cientificamente autorizada é a metabólica — a via de oxidação em C-18 e glicuronidação mediada pelo P450 3A4, relevante, por exemplo, para pensar interações medicamentosas da gestrinona (Lévesque et al., 2005).

Isso não significa isentar a gestrinona de escrutínio: o que a literatura da THG legitimamente ensina é que a classe dos 19-nor-trienos é androgênica, o que justifica estudar o perfil androgênico da própria gestrinona com seus próprios dados — tema dos capítulos de farmacologia e segurança. A mensagem final é a de precisão: a notoriedade do doping recai sobre a THG, o composto de bancada do caso BALCO; a molécula terapêutica é sua parente estrutural, não a mesma substância. Gestrinona ≠ THG — e reconhecer essa distinção é a condição para discutir a gestrinona pelo que ela é, e não pelo que se sintetizou a partir dela.