Gestrinona na endometriose e adenomiose

O uso da gestrinona na endometriose nasceu de uma observação lateral: quando a molécula (então R-2323, um candidato a contraceptivo da Roussel-Uclaf) induzia amenorreia e atrofia endometrial, essa mesma propriedade poderia servir para tratar o endométrio ectópico.

Em 1982, em Salvador, Coutinho publicou a primeira série clínica — 20 mulheres com endometriose confirmada por laparoscopia (5 leve, 8 moderada, 7 grave), tratadas com 5 mg por via oral, duas vezes por semana, por 6–8 meses (Coutinho, 1982). O resultado foi imediato: todas as pacientes amenorreicas ao fim do segundo mês e assintomáticas ao fim do terceiro; das 9 que desejavam e tinham potencial de conceber, 6 engravidaram (66%) em até dois anos. O argumento de dose que fundou a indicação está no próprio texto: 5 mg duas vezes por semana equivalem a 10 mg semanais, contra os no mínimo 200 mg diários (1.600 mg semanais) do danazol — uma dose cerca de 160 vezes menor. Efeitos androgênicos leves (acne e seborreia em todas as 20, rouquidão em 3) e ganho de peso de 1–4,4 kg em 14 delas já anunciavam a assinatura do fármaco; hemograma, colesterol total, glicose, transaminases e ureia mantiveram-se inalterados.

Três anos depois, Kauppila deu o racional tecidual e endócrino. Em 11 mulheres operadas por suspeita de endometriose, a gestrinona (2,5 mg 2×/semana) reduziu significativamente os receptores citosólicos de estrogênio e progesterona e elevou a 17β-HSD do endométrio eutópico — um padrão progestínico típico —, mas não alterou receptores nem 17β-HSD na lesão de endometriose (comparada a 27 amostras de não tratadas) (Kauppila et al., 1985). A lesão, portanto, não se regula como o endométrio: sua resposta clínica não passa por receptores locais. No sangue, LH, FSH, estradiol e progesterona ficaram estáveis, mas a testosterona total caiu apenas ~35% enquanto a SHBG despencou ~85%, elevando o índice de androgênio livre mais de cinco vezes. Essa dissociação — androgênio livre em alta com testosterona total quase estável — é a assinatura endócrina que reaparecerá em cada estudo seguinte.

Um detalhe notável da história da endometriose: o primeiro ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de qualquer terapia da doença foi feito com gestrinona, em Sheffield, aproveitando a entrada do fármaco em fase III (Thomas & Cooke, 1987). Foram 40 mulheres inférteis com endometriose leve/moderada assintomática (35 avaliáveis: 18 gestrinona, 17 placebo), tratadas por 24 semanas, com laparoscopia final lida por operador cego.

O resultado que dá o desfecho é limpo: a doença piorou em 8/17 do placebo (47%; IC95% 23–71%) e em nenhuma das 18 sob gestrinona (p=0,002); houve melhora em 15/18 vs 5/17 (p=0,004). Além de medir o fármaco, o braço placebo revelou a história natural da doença não tratada — ela deteriora de forma imprevisível em pelo menos 23% dos casos em seis meses, sem que nenhum fator basal permita antecipar em quem, chegando em três pacientes a aderências com encarceramento ovariano. No plano endócrino repetiu-se a assinatura: queda de LH e estradiol, pequena queda da testosterona total e queda acentuada de SHBG, com duplicação da testosterona livre média. Curiosamente, sob condições cegas, não houve aumento significativo de acne, seborreia ou hirsutismo versus placebo, contrariando as séries abertas; o ganho de peso persistente (+2,2 kg às 4 semanas) foi atribuído a massa muscular e adiposa — reflexo da androgenicidade —, não a retenção hídrica.

Se o ensaio de Sheffield provou que a gestrinona funciona, o de Boston mostrou quanto e a que preço metabólico. Hornstein, Gleason e Barbieri randomizaram mulheres com endometriose estádio II–III entre 1,25 mg e 2,5 mg duas vezes por semana, por 6 meses, com laparoscopias videografadas antes e depois lidas às cegas e em sessão única (Hornstein et al., 1990). O escore AFS caiu em todas as 10 avaliáveis: −58% no grupo de 1,25 mg (20,0→9,5; P<0,01) e −63% no grupo de 2,5 mg (19,1→7,1; P<0,02), sem diferença entre as doses. Ou seja: metade da dose usual entregou a mesma eficácia objetiva por laparoscopia.

O preço, porém, apareceu já na dose baixa. No grupo de 1,25 mg, além da eficácia plena, houve queda do HDL-colesterol de 65,7 para 42,3 mg/dL (P<0,05), queda do colesterol total (186,6→161,6) e queda da tiroxina (T4) de 9,9 para 7,0 mg/dL — esta última atribuída à redução da globulina ligadora de tiroxina pelo efeito androgênico, como se vê com o danazol. LH, FSH, estradiol e testosterona total não mudaram significativamente, e a densitometria óssea (por fóton único, com a ressalva do método) não detectou perda em 6 meses. O ponto crítico: a queda de HDL e de T4 já ocorre com 1,25 mg — a assinatura metabólica androgênica não é um artefato de dose alta. Os próprios autores situaram a eficácia da gestrinona ao lado da nafarelina, do danazol e do acetato de medroxiprogesterona, concluindo que "as terapias médicas hoje disponíveis produzem eficácia semelhante".

O primeiro comparativo direto veio de Milão. Fedele randomizou 39 mulheres inférteis com endometriose entre gestrinona 2,5 mg 2×/semana e danazol 600 mg/dia, por 6 meses (Fedele et al., 1989). Na segunda laparoscopia, os dois fármacos reduziram igualmente os escores rAFS (implantes: gestrinona 13,7→8,2; danazol 12,1→7,1; total: 18,5→13,2 e 16,6→11,8), sem diferença entre grupos. A dor melhorou acentuadamente nos dois braços, com recorrência semelhante no seguimento (57% vs 53%), e a gravidez cumulativa em 18 meses foi de 33% vs 40% (NS). A diferença esteve na tolerabilidade: fogachos (31%), hirsutismo (11%) e elevação de transaminases (11%, com 1 suspensão) ocorreram apenas no danazol, que também causou mais ganho de peso (68% vs 42%). Em 4 mulheres do danazol o HDL caiu >35% com LDL subindo >35%; no grupo gestrinona não se observaram alterações lipídicas relevantes — com a ressalva importante de que os lipídios não foram um desfecho medido sistematicamente naquele braço, e o próprio ensaio de Boston mostra que a gestrinona também derruba o HDL.

A leitura histológica desse mesmo RCT, publicada por Marchini, explica por que os dois fármacos convergem no escore mas divergem na dinâmica (Marchini et al., 1992). Com microscopia óptica, eletrônica de varredura e de transmissão, o danazol produziu endométrios mais atróficos e mais cedo — colapso citoplasmático, desvio da razão núcleo/citoplasma a favor do núcleo —, ao passo que a gestrinona atrofiou o endométrio de forma mais lenta e menos destrutiva. Aos 6 meses, porém, houve atrofia endometrial em todas as pacientes de ambos os grupos. A explicação mecanística que os autores propõem é precisa: ao contrário do danazol, a gestrinona não inibe diretamente a esteroidogênese ovariana nem eleva a testosterona livre por essa via — o que retardaria e suavizaria a atrofia. A conclusão prática que dali deriva orienta o uso: o danazol, por agir mais cedo, seria preferível no curto prazo (por exemplo, preparo pré-operatório), enquanto a gestrinona, por seus poucos efeitos colaterais, seria melhor no tratamento de longo prazo da dor pélvica.

O ensaio de maior peso clínico é a única comparação direta entre gestrinona e um agonista de GnRH: o estudo multicêntrico, duplo-cego e duplo-dummy do Gestrinone Italian Study Group, que randomizou 55 mulheres com dor pélvica moderada/grave entre gestrinona 2,5 mg 2×/semana e leuprolida 3,75 mg IM a cada 4 semanas, por 6 meses, com mais 6 meses de seguimento (Gestrinone Italian Study Group, 1996). Na fase ativa, os dois braços aliviaram igualmente a dismenorreia, a dispareunia e a dor não-menstrual. A diferença apareceu depois da suspensão: a recorrência de dor moderada/grave foi de 2/17 (11,8%) com gestrinona contra 9/17 (52,9%) com leuprolida — odds ratio 0,12 (IC95% 0,02–0,69; P=0,03), um efeito antálgico substancialmente mais duradouro.

O achado que define o posicionamento da molécula, porém, é ósseo e metabólico. A leuprolida reduziu a densidade óssea lombar em −3,04% ao fim do tratamento (P<0,01), recuperando apenas parcialmente (−1,08%) no seguimento; a gestrinona, ao contrário, não perdeu osso — a densidade lombar aumentou +0,88% aos 6 meses e +2,06% aos 12 meses. É o efeito androgênico trabalhando a favor. No plano lipídico, o preço androgênico volta a aparecer, mas com uma contrapartida: o HDL caiu ~25% (reversível ao basal após a suspensão) e a apoA-I ~15%, enquanto a lipoproteína(a) caiu 45% — em cada paciente, e mais intensamente naquelas com Lp(a) basal elevada (Spearman r=0,85). A leuprolida não mexeu no HDL nem na Lp(a), mas elevou transitoriamente colesterol total, LDL e apoB. Some-se a melhor tolerabilidade (fogachos em 30% vs 68%) e o custo — ~US$ 500 vs ~US$ 1.400 por 6 meses — e fecha-se o argumento a favor da gestrinona onde a preservação óssea e o custo importam.

A tabela abaixo consolida o posicionamento comparativo da gestrinona frente aos dois comparadores clássicos, nas quatro dimensões que decidem a escolha.

Duas séries estendem a gestrinona ao entorno cirúrgico. No pós-operatório, Nieto acompanhou por pelo menos 4 anos uma coorte de 25 mulheres tratadas com 5 mg/semana por 6 meses, isoladamente ou após cirurgia local (Nieto et al., 1997). A resposta analgésica foi de 95% (19/20 com dor), a gestação foi induzida em 3/9 inférteis e o escore AFS caiu de 23,1 para 7,8 pontos (P<0,01), com migração de estádio bem visível — os 36% em estádio III no diagnóstico desapareceram, e 35% ficaram em estádio 0 no reexame. A eficácia foi boa-a-excelente em 64% no plano clínico e 71% no histológico, embora 65% ainda mostrassem doença residual objetiva. Um detalhe farmacocinético dessa série sustenta a posologia bissemanal: a gestrinona "ainda pode ser encontrada no plasma três dias após a administração". Os próprios autores ressalvam o desenho aberto, sem controle, e o viés dos 28% de casos com cirurgia associada.

No pré-operatório, o RCT de Triolo aplicou a gestrinona ao preparo endometrial antes de histeroscopia cirúrgica — indicação vizinha que reforça o efeito atrofiante direto sobre o endométrio (Triolo et al., 2006). Em 135 mulheres com patologia endouterina, comparou-se gestrinona 2,5 mg 2×/semana com danazol 200 mg 3×/dia, por 4–5 semanas, com o histeroscopista cego à alocação. A gestrinona atrofiou o endométrio em 92,7% das pacientes contra 64,2% do danazol (taxa de resposta 97,1% vs 83,6%; P=0,018), com menos sangramento intraoperatório moderado (3% vs 22,4%; P=0,002), menor tempo operatório (12 vs 15,2 min) e menor volume de infusão. Com efeitos adversos equivalentes e custo semelhante no curto prazo, a satisfação foi de 92% vs 60% (P=0,001), atribuída à posologia de duas tomadas por semana frente às três diárias do danazol. Coerentemente com a leitura histológica de Marchini, o danazol atrofia mais cedo, mas para um preparo de poucas semanas a gestrinona entregou melhor desempenho cirúrgico e melhor adesão.

Reunindo o arco: a endometriose é a indicação-âncora da gestrinona porque foi aqui que a molécula ganhou uso clínico (Coutinho, 1982), aqui que se estabeleceu seu racional tecidual — a lesão não responde por receptores locais, e sim pela privação estrogênica e pelo efeito androgênico sistêmico (Kauppila, 1985) —, e aqui que se acumulou sua melhor evidência: o primeiro RCT placebo-controlado de qualquer terapia da doença (Thomas & Cooke, 1987), a dose-resposta com laparoscopia cega (Hornstein, 1990) e a comparação direta contra danazol e agonista de GnRH.

A mensagem prática é consistente. Em eficácia sobre escore e dor, a gestrinona equivale a danazol, nafarelina, MPA e ao agonista de GnRH. Suas vantagens são a posologia cômoda (duas tomadas semanais), o custo baixo, o efeito antálgico mais duradouro após a suspensão e — decisivo frente ao agonista de GnRH — a preservação da massa óssea. Seu preço é a assinatura androgênica: queda de SHBG com aumento de testosterona livre e queda de HDL já na dose de 1,25 mg — compensada, ao menos em parte, por uma forte redução da Lp(a) de significado clínico ainda indefinido. É o mesmo perfil de ação central e múltipla descrito na revisão de farmacologia e detalhado na revisão metabólica: entender esse duplo caráter — eficácia por supressão do eixo, efeitos adversos por androgenicidade — é o que permite posicionar a gestrinona como uma segunda linha bem estabelecida para a dor da endometriose e da adenomiose.