Outras indicações clínicas: miomas, menorragia, mama benigna e contracepção

A história da gestrinona nos miomas começa por acaso. Ao usar o esteroide para suprimir sangramento excessivo em pré-menopáusicas, Coutinho notou que, entre 16 mulheres miomatosas tornadas amenorreicas, as massas palpáveis regrediam — o que sugeria inibição do crescimento tumoral (Coutinho, 1981). O caso-índice foi radical: uma jovem de 18 anos, infértil, com mioma de ~15 cm e histerectomia já recomendada, tratada por 18 meses viu o tumor cair a cerca de um terço do tamanho e engravidou de gêmeos num "útero antes condenado" (Coutinho, 1981).

A partir dessa observação, o grupo montou uma série de ensaios ao longo da década de 1980, somando mais de 300 mulheres (Coutinho, 1989a). O primeiro RCT de três braços (n=97) já trazia o padrão que se repetiria: aos quatro meses, os grupos orais reduziram o volume uterino (5 mg 2×/sem: 303 → 251 cm³; 2,5 mg 3×/sem: 361 → 266 cm³), enquanto o grupo vaginal na mesma dose baixa (2,5 mg 3×/sem) não regrediu — na verdade subiu (371 → 387 cm³), diferença significativa (p=0,047) (Coutinho et al., 1986). Os próprios autores concluíram que os níveis séricos obtidos pela via vaginal, embora bastassem para inibir a ovulação e a menstruação, eram insuficientes para saturar os receptores miometriais — e que o braço vaginal se tornara, "de fato, um grupo-controle" (Coutinho et al., 1986).

O achado numérico mais forte veio do tratamento de miomas grandes com dose alta (5 mg 3×/sem, o dobro do recomendado). Numa série de 24 mulheres com úteros de 218,7 a 2.920 cm³, o volume médio caiu de 724,9 para 450,73 cm³ em seis meses (p=0,007); nas 14 seguidas por um ano completo, a queda continuou no segundo semestre, chegando a 329,23 cm³ (6 meses vs. 1 ano, p=0,004) (Coutinho, 1990). Entre os seis úteros gigantes (>1000 cm³, faixa 1159–2920 cm³), a média despencou de 1753 para 1201 cm³ — uma redução de 551 cm³ em seis meses (Coutinho, 1989a). A Figura 1 traduz essa cinética.

Dois traços clínicos acompanham essa regressão. O primeiro é a supressão do sangramento: a amenorreia instala-se rápido — cerca de 52% antes de dois meses e ~95% aos quatro meses (Coutinho et al., 1986) — e corrige a anemia associada (a hemoglobina subiu em 85 de 90 mulheres com dados disponíveis, de 12,38 para 13,16 g) (Coutinho et al., 1986). O segundo é a ausência de menopausa artificial: a gestrinona suprime apenas o pico de LH, mas permite secreção moderada de gonadotrofinas, suficiente para sustentar cerca de 50% da secreção basal de estrogênio — de modo que há anovulação, amenorreia e baixo estrogênio "no receptor" sem que os níveis de esteroides caiam ao ponto de produzir fogachos ou perda óssea (Coutinho, 1989a). É o contraste explícito com os agonistas de GnRH, que reduzem o útero em 52–77% mas às custas de hipoestrogenismo (Coutinho & Gonçalves, 1989b).

É preciso, porém, calibrar o entusiasmo. Revisões independentes de benefício-risco lembram que a eficácia da gestrinona nos miomas "só foi demonstrada em poucos estudos limitados a pequenos números de mulheres" e que ela "não tem vantagem quando comparada ao danazol" (De Leo et al., 2002) — ainda que a durabilidade seja um ponto a favor: 89% das tratadas por um ano mantiveram o útero menor por pelo menos 18 meses após parar, sem efeito adverso sobre a densidade óssea (De Leo et al., 2002).

Por que o encolhimento é tão lento — exigindo 6 a 12 meses? A resposta molecular veio de um par de estudos de Zhu e colaboradores, o primeiro a ligar a quinase c-Src ao leiomioma. No modelo de mioma induzido por estradiol em cobaia, a proteína c-Src e, sobretudo, sua forma autofosforilada em Tyr416 (a forma ativa) estavam muito elevadas no tecido tumoral — o phospho-416Src subiu para ~3× o controle (2,595 vs. 0,883 por Western blot) — e a gestrinona reverteu essa ativação, ao mesmo tempo em que reduziu a expressão de ER e PR (Zhu et al., 2007). Como a simples castração baixava c-Src mas não reduzia ER/PR, a queda dos receptores era efeito da droga, não da mera privação ovariana (Zhu et al., 2007).

O segundo estudo transportou o achado para células de leiomioma humano em cultura primária. A gestrinona inibiu o crescimento de modo concentração- e tempo-dependente, com um traço decisivo: aos 60 h, o IC₅₀ era menor no leiomioma (15,25 µmol/L) do que no miométrio normal (25,46 µmol/L) — sinal de seletividade tumoral, que ajuda a explicar por que o tecido são é relativamente poupado no tratamento prolongado (Zhu et al., 2012). No plano da sinalização, a droga reduziu a expressão e a ativação do ERα (queda de phospho-Ser167-ERα), abateu a atividade do Src (↓ phospho-Tyr416) e ativou a via supressora p38 MAPK (↑ pp38/p38) (Zhu et al., 2012).

O ponto mais importante para a clínica é negativo: nas concentrações relevantes (0,1–3,0 µmol/L), a gestrinona não induziu apoptose significativa — a inibição do crescimento era essencialmente citostática, por regulação de ERα/Src/p38, e não por morte celular (Zhu et al., 2012). Os autores são explícitos: "esta pode ser uma das razões pelas quais a administração de longo prazo da gestrinona é necessária para reduzir o volume do leiomioma" (Zhu et al., 2012). Um tratamento que trava a proliferação, mas não mata a célula, encolhe o tumor devagar — exatamente o que a Figura 1 mostra clinicamente.

Figura 7

Figura 8

Uma honestidade metodológica merece registro: os dois estudos divergem quanto ao Src total (que cai in vivo na cobaia, mas sobe in vitro nas células humanas) — discrepância que os próprios autores atribuem aos diferentes sistemas experimentais e doses. O consenso é a queda da atividade (Tyr416), não do nível total (Zhu et al., 2012).

Fora do grupo de Coutinho e com rigor metodológico distinto, o estudo de Turnbull & Rees (Oxford) é a melhor evidência da gestrinona no sangramento menstrual aumentado. Trata-se do único ensaio placebo-controlado com medida objetiva da perda sanguínea menstrual (MBL) pela técnica da hematina alcalina — o padrão-ouro (Turnbull & Rees, 1990). O desenho já ensina uma lição de diagnóstico: das 37 mulheres encaminhadas por "menorragia" autorreferida, apenas 20 (54%) tinham de fato MBL >80 mL — uma perdia só 14 mL (Turnbull & Rees, 1990).

Nas 19 que entraram (gestrinona 2,5 mg 2×/sem, esquema de dois ciclos placebo + três ativos), o resultado foi nítido: o placebo não teve efeito algum sobre a MBL, enquanto a gestrinona a reduziu significativamente em 15 das 19 mulheres (p<0,01), com amenorreia em 10 delas às 12 semanas (Turnbull & Rees, 1990). Um achado curioso e não explicado: no primeiro ciclo ativo, a MBL aumentou paradoxalmente (mediana 213 mL) apesar de poucas cápsulas tomadas (Turnbull & Rees, 1990). E um achado esclarecedor sobre as não-respondedoras: das quatro que não responderam e foram à histerectomia, três tinham leiomiomas submucosos não suspeitados, cuja produção de prostaciclina poderia explicar a resistência (Turnbull & Rees, 1990). Notavelmente, nesse regime de dose mínima, nenhuma paciente ficou hirsuta ou teve alteração de voz, e o ganho de peso médio de 2 kg se perdeu em três meses após parar (Turnbull & Rees, 1990).

A revisão de benefício-risco de Roy & Bhattacharya situa esse resultado no conjunto dos fármacos para menorragia: a gestrinona é "um derivado sintético da 19-nortestosterona cujo efeito na menorragia é semelhante ao do danazol", agindo no eixo hipotálamo-hipófise para produzir anovulação, amenorreia e atrofia endometrial; no único ECR, "reduziu a perda menstrual intensa em 15 pacientes (79%), enquanto o placebo não teve efeito" (Roy & Bhattacharya, 2004). A mesma revisão a posiciona com franqueza: no Reino Unido, a gestrinona é licenciada apenas para endometriose, é "cinco vezes mais cara que o danazol", e — como o danazol — é classificada pelo RCOG como segunda linha, atrás dos antifibrinolíticos, do sistema intrauterino de levonorgestrel e dos AINEs (Roy & Bhattacharya, 2004).

A lógica antiestrogênica levou a gestrinona à mama. Na doença fibrocística, uma série aberta de 28 mulheres (5 mg 2×/sem, 3–9 meses) obteve eliminação completa da nodularidade em 12/28 já aos três meses — todas com nódulos pequenos de 1–2 cm — e resposta parcial (redução >50%) nas de massas maiores; a dor e a sensibilidade desapareceram nas duas primeiras semanas na maioria dos casos (Coutinho & Azadian-Boulanger, 1984). O preço androgênico já aparecia: acne e seborreia em 70% das pacientes, com ganho de peso de 2–5 kg — todos reversíveis, e o tamanho da mama plenamente restaurado após a suspensão (Coutinho & Azadian-Boulanger, 1984).

A evidência definitiva na mama, contudo, é o RCT duplo-cego multicêntrico de Peters na mastalgia cíclica (n=145; gestrinona 2,5 mg 2×/sem vs. placebo, 3 meses) (Peters, 1992). A dor, medida em escala visual analógica, caiu de forma acentuada e crescente: aos três meses, 59,5 → 11,7 mm com gestrinona vs. 58,2 → 36,7 mm com placebo — uma redução média de ~80% vs. 37% (p<0,0001) (Peters, 1992). Todos os sete sintomas mamários secundários melhoraram significativamente, e 89% das pacientes e 84% dos investigadores classificaram o efeito como excelente/bom (vs. 25% e 19% no placebo) (Peters, 1992).

A Tabela 1 é o retrato endócrino canônico da gestrinona em mulheres eumenorreicas. O padrão é inequívoco: queda de estradiol (291 → 160 pmol/L) e de progesterona (36 → 3,5 nmol/L) com FSH, LH e prolactina inalterados — ou seja, a droga inibe o surto ovulatório de gonadotrofinas, mantendo-as em nível basal, e o resultado é anovulação com menor esteroidogênese ovariana (Peters, 1992). A leve queda de T3, com TSH e T4 normais, é atribuída à inibição androgênica da síntese de TBG (a globulina ligadora de tiroxina) — o mesmo fenômeno do danazol — e não indica hipotireoidismo (Peters, 1992). Peters propõe pelo menos três sítios de ação na mastalgia: hipófise (bloqueio do surto), ovário (↓ esteroidogênese) e a própria glândula mamária, onde a droga "mascara" o receptor de estrogênio — possivelmente o sítio mais importante (Peters, 1992). O custo androgênico persiste (41% de eventos adversos vs. 14% no placebo, predominantemente pele oleosa, hirsutismo, acne), mas com uma vantagem prática: a dose é muito menor que a do danazol (5 mg vs. 1400–4200 mg por semana) e há efeito contraceptivo associado (Peters, 1992).

A gestrinona (R2323) nasceu, nos anos 1970, como candidata a contraceptivo — e é nesse território que o gradiente dose/regime fica mais visível. No estudo pioneiro de David e colaboradores (Universidade da Pensilvânia), 5 mg orais uma vez por semana em 26 mulheres produziram nenhuma gravidez em 138 ciclos — mas com um dado revelador: a biópsia endometrial mostrou endométrio secretor (isto é, ovulação) em 8/26 (31%) após 12 semanas (David et al., 1979). A supressão central era, portanto, parcial e variável, e a proteção não vinha só de bloquear a ovulação. Coerente com isso, o efeito ovulatório mostrou-se dose-relacionado: paradoxalmente, mais mulheres ovulavam na dose menor (~80% a 2,5 mg vs. ~60% a 5,0 mg semanais, em séries anteriores) (David et al., 1979). O sangramento intermenstrual (81%, em geral spotting leve) era a principal limitação de tolerabilidade, ao lado da assinatura androgênica clássica (acne 27%, ganho de peso 27%) (David et al., 1979).

Reduzir ainda mais a exposição — a uma dose única — muda o mecanismo por completo. No estudo mecanístico de Gao, cada mulher sendo seu próprio controle, uma dose única de 5 mg no período peri-ovulatório não alterou o desenvolvimento folicular, a ovulação, o comprimento do ciclo nem os níveis de estradiol e progesterona (Gao et al., 2007). O que ela fez foi reduzir a expressão do receptor de progesterona no endométrio e modular integrinas ligadas à janela de implantação — de modo que o efeito de contracepção de emergência decorreria de inibição da implantação, e não da ovulação (Gao et al., 2007). Ao contrário da mifepristona, que atrasa a menstruação em 18–36% dos casos, a gestrinona em dose única não alterava o padrão menstrual — atraente para quem teme a angústia da menstruação atrasada após a emergência (Gao et al., 2007).

A confirmação clínica veio no maior ensaio já realizado com a molécula: um RCT duplo-cego de 998 mulheres comparando gestrinona 10 mg em dose única com mifepristona 10 mg como contracepção de emergência (Wu et al., 2010). Os resultados foram estatisticamente equivalentes: gravidez em 2,4% (gestrinona) vs. 1,8% (mifepristona), p=0,51, com efetividade (fração prevenida) de 68% vs. 76% (Wu et al., 2010). Os eventos adversos foram raros e sem diferença entre os grupos — nenhum sinal androgênico agudo relevante —, com sangramento/spotting como queixa mais comum em ambos (~15%) (Wu et al., 2010). A única diferença de padrão: a gestrinona adiantava a menstruação (7,1% menstruaram >7 dias antes vs. 2,6% com mifepristona, p<0,001), enquanto a mifepristona a atrasava (Wu et al., 2010). As limitações são reais — um só país (China), sem braço de levonorgestrel — mas a força da amostra sustenta a equivalência (Wu et al., 2010).

Reunidas, essas indicações revelam um princípio único que costura todas as demais revisões: os efeitos sistêmicos da gestrinona — supressão do eixo e androgenização — são fenômeno de exposição cumulativa, não de dose pontual. É o mesmo fármaco atuando em três regimes distintos, com três assinaturas distintas.

No regime crônico (2×/sem por meses), a droga inibe a ovulação, derruba estradiol e progesterona e imprime a androgenização — foi assim na mastalgia (E2 291 → 160; P 36 → 3,5) (Peters, 1992) e é assim nos miomas, onde a exposição prolongada é justamente o que o mecanismo citostático exige (Zhu et al., 2012). No regime semanal, a supressão central é apenas parcial (31% ainda ovulam) (David et al., 1979). E na dose única, não há supressão do eixo nem queda de E2/P — a ação migra inteiramente para o endométrio (↓PR, anti-implantação) (Gao et al., 2007), e a tolerabilidade aguda é excelente, indistinguível da mifepristona (Wu et al., 2010).

A consequência prática é direta: os efeitos androgênicos que assombram o uso estético e o tratamento prolongado não são propriedade da molécula em si, mas da exposição acumulada. Uma dose pontual não androgeniza; um regime de meses, sim. Esse mesmo gradiente aparece na própria miomatose — a regressão do volume segue o nível sérico (via oral ou vaginal com dose dobrada), enquanto uma exposição sistêmica baixa demais bloqueia a menstruação mas não encolhe o tumor (Coutinho et al., 1986). Dose e regime, não a via nem a substância isolada, governam tanto o benefício quanto o dano.

Fora da endometriose, a gestrinona tem um currículo real, porém desigual. Nos miomas, reduz o volume de modo dose-dependente e durável, controla o sangramento e poupa o osso — mas a evidência é antiga, quase toda de um só grupo e sem placebo verdadeiro, e revisões independentes não lhe conferem vantagem sobre o danazol. Na menorragia, tem a favor o único ECR com medida objetiva (15/19), porém pequeno e de segunda linha. Na mama, exibe seu melhor documento — um RCT duplo-cego com queda de dor de ~80% — ao lado do retrato endócrino mais limpo de sua ação em eumenorreicas. E na contracepção de emergência, tem o maior ensaio já feito (n=998), mostrando equivalência à mifepristona.

A Tabela 2 resume o panorama. O denominador comum é o gradiente dose/regime — e a lição de que, nessas indicações, a gestrinona permanece uma opção de segunda linha e um campo de reposicionamento, mais do que uma prática consolidada.