O estudo GLADE e a agenda de pesquisa futura

Durante décadas, o uso mais popular da gestrinona no Brasil — o pellet subdérmico bioabsorvível — foi também o menos estudado. O GLADE é o primeiro ensaio clínico randomizado a testar precisamente essa via, e essa coincidência entre o que é prescrito e o que finalmente será medido é o que lhe confere peso.

A lacuna era estrutural. Os dois trabalhos clássicos sobre a gestrinona parenteral usaram cápsulas de Silastic não reabsorvível, um material que permanece indefinidamente sob a pele: Alvarez et al. mediram a liberação in vivo de um conjunto de ~180 mg em ~317 µg/dia de modo aproximadamente constante por 40 a 409 dias (Alvarez et al., 1978), e Coutinho descreveu o implante subdérmico ao lado das vias oral e vaginal na endometriose (Coutinho et al., 1987). Nenhum desses estudos, contudo, dosou a molécula no sangue de forma seriada, nem usou a formulação bioabsorvível que o mercado adotou. A curva sérica quantitativa que existe — pico oral de ~45 ng/mL contra ~9 ng/mL por via vaginal — é de administração oral e vaginal, não do pellet (Coutinho et al., 1987).

O próprio protocolo do GLADE reconhece o ponto de partida sem rodeios: "nenhum estudo prospectivo controlado foi conduzido avaliando pellets subdérmicos de gestrinona nessa população" (Malavasi et al., 2025). É essa frase — a admissão de um vácuo de evidência sob uma prática já disseminada — que torna o desenho do estudo relevante para toda esta revisão.

O GLADE (acrônimo do estudo) é um ensaio clínico randomizado de Fase II, multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos e controlado por placebo, registrado em ClinicalTrials.gov sob NCT05570786 e conduzido em sete centros no Brasil (Malavasi et al., 2025). Trata-se de pesquisa iniciada pelo investigador, coordenada pelo Science Valley Research Institute (SVRI), de Santo André-SP, e apoiada pela Biòs Farmacêutica, que fabricou e doou os pellets — sem papel no desenho ou na análise (Malavasi et al., 2025).

A população é bem delimitada: 100 mulheres de 18 a 50 anos, com endometriose infiltrativa profunda confirmada por biópsia, operadas há pelo menos três meses e com dor pélvica refratária ao tratamento hormonal padrão. A randomização é 1:1 entre dois braços (Malavasi et al., 2025):

• Braço experimental: pellet subdérmico bioabsorvível de gestrinona 85 mg + SIU de levonorgestrel (LNG-IUS 12, Kyleena®).
• Braço comparador: pellet placebo bioabsorvível + o mesmo SIU de levonorgestrel.

O pellet é inserido em regime ambulatorial, sob anestesia local, por trocarte, através de uma incisão de 4 a 5 mm na nádega. O tratamento dura 6 meses, com visitas no basal, aos 3 e aos 6 meses (Malavasi et al., 2025). O desfecho primário é de segurança: o percentual de pacientes que não apresentam eventos adversos sérios (SAEs) em 6 meses — categoria que inclui morte, risco à vida, hospitalização, incapacidade permanente, anomalia congênita e ocorrências significativas como tromboembolismo (IAM, TEP, TVP, AVC isquêmico, AIT) (Malavasi et al., 2025).

Aqui é preciso ser inequívoco: o que foi publicado até agora é o "racional e desenho" — ou seja, o protocolo. O artigo de Malavasi e colaboradores, saído na Annals of Medicine em julho de 2025, descreve o que o estudo vai fazer. Não há nele um único resultado clínico, de segurança ou de farmacocinética; a própria publicação afirma que "as análises laboratoriais para medida dos níveis plasmáticos de gestrinona estão em andamento" (Malavasi et al., 2025). Com a conclusão do seguimento estimada para outubro de 2025, os dados de eficácia, androgenização e PK do pellet permanecem não divulgados — a serem submetidos ao ClinicalTrials.gov e a uma revista indexada em momento posterior.

Apesar da ressalva acima, vale mapear com precisão o que o estudo se propõe a entregar — porque é exatamente o conjunto de lacunas que esta revisão apontou nos capítulos anteriores.

A farmacocinética do pellet. O componente mais valioso é o subgrupo aberto de extensão farmacocinética, a fase EXT-PK (n=15). Essas participantes recebem o pellet de gestrinona 85 mg e são submetidas a coletas de sangue seriadas em pré-dose, +24 h e nos dias 7, 14, 21, 28, 56, 84, 112, 140 e 168 — ou seja, um seguimento de até seis meses (Malavasi et al., 2025). A dosagem usa LC-MS/MS validado, com limite de quantificação de 0,05 ng/mL e acetato de nomegestrol-d5 como padrão interno, para determinar AUC(0–∞), Cmax, Tmax e t½. É a primeira vez que a curva de exposição plasmática da via de implante será formalmente caracterizada — o núcleo do vácuo farmacocinético descrito na revisão de farmacocinética.

A androgenização, com definições operacionais. Entre os desfechos secundários de segurança, o GLADE padroniza a medida dos efeitos androgênicos de um modo que a literatura observacional nunca teve: hirsutismo por Ferriman-Gallwey modificado ≥ 8; clitoromegalia por índice clitoridiano ≥ 35 mm²; acne por escala IGA grau 5; além de alopecia e aprofundamento da voz avaliado por fonoaudiólogo com gravação digital (Malavasi et al., 2025). É a diferença entre "relatos de hirsutismo" das séries antigas e um desfecho definido a priori.

O laboratório. O protocolo prevê monitorar testosterona total e livre, SHBG, perfil lipídico (colesterol total, HDL, VLDL, triglicérides), parâmetros hematológicos, hepáticos e renais como sinais de segurança (Malavasi et al., 2025). Esses marcadores importam porque o próprio racional da molécula prevê que ela reduz a SHBG — elevando a testosterona livre — e reduz o HDL (Malavasi et al., 2025), exatamente o padrão observado, pela via vaginal, quando a SHBG caiu de 55 para 9 nmol/L em dois meses (Maia et al., 2014). O GLADE dirá se, e quanto, o pellet reproduz esse efeito.

É tentador tratar o GLADE como o fim da história. Não é. Mesmo com todos os seus dados publicados, o estudo tem escopo deliberadamente estreito, e várias das perguntas que mais importam ficarão sem resposta.

Composição corporal. O ganho de peso androgênico é um efeito conhecido — Alvarez registrou +3,4 kg médios sob o implante clássico (Alvarez et al., 1978) — mas peso não é composição. O GLADE não inclui densitometria (DXA) nem qualquer medida de massa magra vs. massa gorda; a questão de saber se a gestrinona desloca a composição corporal em direção anabólica-androgênica permanecerá sem medida objetiva.

As subfrações lipídicas. O protocolo mede colesterol total, HDL, VLDL e triglicérides (Malavasi et al., 2025), mas não as subfrações de LDL e HDL nem apolipoproteínas — justamente onde uma progestina androgênica costuma deixar sua assinatura mais fina. Note-se, ademais, que pela via vaginal Maia não observou alteração lipídica significativa em dois meses, ainda que a SHBG despencasse (Maia et al., 2014): a dissociação entre o efeito sobre SHBG e o efeito lipídico-hepático é, ela própria, uma pergunta em aberto que o GLADE não foi desenhado para resolver.

A SHBG ao longo do tempo. O GLADE dosa a SHBG como marcador de segurança pontual, não como desfecho longitudinal dedicado; a cinética da queda e da eventual recuperação após a reabsorção do pellet fica por caracterizar.

E a lacuna mais gritante: as indicações fora da endometriose. Toda a evidência compilada nesta revisão — Alvarez, Coutinho, Maia e o próprio GLADE — foi conduzida em contracepção ou endometriose (Alvarez et al., 1978)(Coutinho et al., 1987)(Coutinho & Azadian-Boulanger, 1988)(Maia et al., 2014). O GLADE, por definição de critério de inclusão, estuda mulheres com endometriose infiltrativa profunda pós-cirúrgica, e reconhece que seus achados não se generalizam para uso estético, para eumenorreicas nem para outras condições (Malavasi et al., 2025). Em consequência, não existe, na literatura indexada, um único estudo dedicado à gestrinona na TPM/TDPM ou no lipedema — dois usos que circulam na prática sem qualquer ensaio que os sustente. Essa é uma ausência de evidência, não uma evidência de ausência; mas é uma ausência que nenhum estudo em andamento se propõe a corrigir.

Do mapa acima se depreende, quase por subtração, o que um programa de pesquisa rigoroso sobre a gestrinona deveria medir. Sem inventar resultados, é possível enunciar o que faltaria perguntar:

• PK comparativa entre vias. Uma vez que o GLADE tenha a curva do pellet, cabe reconciliá-la com a única curva sérica histórica — oral (~45 ng/mL de pico) vs. vaginal (~9 ng/mL) (Coutinho et al., 1987) — para estabelecer relações dose-exposição-resposta entre as três vias, hoje inferidas apenas por gradiente clínico de androgenicidade (oral > implante > vaginal).
• Composição corporal por DXA, com massa magra, massa gorda e densidade mineral óssea, para transformar o "ganho de peso" das séries antigas em um fenótipo mensurável.
• Perfil lipídico detalhado — subfrações de LDL/HDL, apoB, Lp(a) — pareado à trajetória temporal da SHBG, para separar o componente hepático de primeira passagem do componente androgênico sistêmico (Maia et al., 2014).
• Ensaios dedicados nas indicações não estudadas. A TPM/TDPM e o lipedema exigem ECRs próprios, com desfechos validados (escalas de sintomas pré-menstruais; dor, volume e qualidade de vida no lipedema) — não extrapolações a partir da endometriose.
• Segurança de longo prazo além dos 6 meses do GLADE: reversibilidade da voz e do hirsutismo, risco tromboembólico em uso prolongado, e desfechos em populações não representadas (adolescentes, perimenopausa).

Nenhum desses itens é hipótese ociosa: cada um corresponde a uma linha em branco na Tabela 1. O valor do GLADE, nesse sentido, é duplo — ele preenche as primeiras linhas e, ao fazê-lo com rigor metodológico, estabelece o padrão pelo qual as linhas restantes deverão um dia ser preenchidas (Malavasi et al., 2025).

O GLADE marca uma transição na história científica da gestrinona: da evidência observacional, retrospectiva e frequentemente monocêntrica, para o primeiro ensaio randomizado, multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo da via exata que o mercado brasileiro consagrou — o pellet subdérmico bioabsorvível (Malavasi et al., 2025). Seu desenho é sólido: desfecho primário de segurança, androgenização com definições operacionais e, sobretudo, um subgrupo farmacocinético que finalmente medirá a curva plasmática do implante.

Mas a honestidade intelectual exige o duplo registro. Primeiro: na data desta revisão, o GLADE é um protocolo — nenhum resultado clínico ou de PK foi publicado, e as análises plasmáticas estavam expressamente "em andamento" (Malavasi et al., 2025). Segundo: mesmo quando esses dados saírem, o mapa da ignorância não se fechará — composição corporal, subfrações lipídicas e, acima de tudo, as indicações de TPM/TDPM e lipedema seguirão sem estudo dedicado. A gestrinona, mais de sessenta anos após sua síntese, continua a ser um fármaco largamente usado e escassamente medido; o GLADE é o começo da correção desse desequilíbrio, não o seu fim.