Efeitos endócrino-metabólicos e o paradoxo androgênico

Toda a discussão metabólica da gestrinona repousa sobre um acervo pequeno e antigo, mas notavelmente coerente: oito estudos humanos, quase todos em mulheres com endometriose, que medem lipídios, hormônios sexuais, glicemia e osso sob a mesma faixa posológica — 1,25 a 2,5 mg por via oral, duas vezes por semana.

Os desenhos vão da coorte pré/pós com autocontrole a ensaios randomizados duplo-cego de duas doses, passando por um estudo mecanístico que dissseca a bioquímica da SHBG in vitro e in vivo. Convergem em dois eixos-síntese que atravessam o capítulo. O primeiro é a assinatura lipídica androgênica: o HDL-colesterol desaba (sobretudo a subfração HDL₂), o LDL e a apoB sobem e as razões aterogênicas explodem — mas o colesterol total e os triglicérides, o par mais medido na prática, ficam estáveis ou até caem. O segundo é o paradoxo androgênico: a globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) colapsa em todos os estudos in vivo, a testosterona total cai, e a fração livre — a que carrega a androgenicidade — sobe de forma heterogênea. A Tabela 1 mapeia o lote.

O achado metabólico mais forte e mais replicado do acervo é uma dislipidemia de padrão androgênico, típica dos 19-nor esteroides. A referência canônica é o ensaio randomizado duplo-cego de Worthington e colaboradores, que comparou 1,25 e 2,5 mg em 20 mulheres com endometriose e mediu lipídios e apolipoproteínas em jejum aos 0, 2, 4, 6 e 12 meses (Worthington et al., 1993). O resultado é inequívoco: o HDL-colesterol despencou cerca de 40% em ambas as doses (P<0,05), com a subfração HDL₂ devastada — de −56% a −75% — e a apoA-I caindo cerca de 30%. O LDL subiu de forma transitória (significativa apenas no 2º mês com 2,5 mg, +27%) e todas as razões aterogênicas dispararam (LDL:HDL, LDL:HDL₂ e apoB:apoA-I; P<0,05). A Tabela 2 detalha essa trajetória.

O ponto crucial da tabela é a dissociação entre o que despenca e o que se mede na rotina. Enquanto o HDL e as razões colapsam, o colesterol total e os triglicérides praticamente não se movem — o colesterol total até cai levemente e os triglicérides oscilam sem significância. A Figura 1 traduz visualmente esse divórcio entre a subfração devastada e o LDL que sobe.

Essa assinatura não é peculiaridade de um estudo — replica-se de população em população. Venturini e colaboradores, usando ultracentrifugação e imunodifusão de apolipoproteínas em 11 mulheres, observaram uma queda de HDL-colesterol de ~32%, com LDL e apoB subindo e apoA-I caindo; mas registraram um diferencial distintivo: os triglicérides e o VLDL também caíram — traço ausente no danazol e atribuído à ação antiestrogênica da gestrinona, que inibe a síntese hepática de VLDL (Venturini et al., 1989). Nas palavras dos autores, o HDL caiu 32% com a gestrinona contra 50 a 60% relatados com danazol a 600–800 mg/dia; ainda assim, classificaram as alterações como "aterogênicas e que exigem cuidado e controle estrito". Yang e colaboradores, numa coorte asiática de 20 mulheres, confirmaram o padrão: queda significativa do HDL (P<0,05), aumento moderado do LDL (não significativo) e apenas elevações leves e não significativas de triglicérides e colesterol total (Yang et al., 1996). A Tabela 3 consolida as frações estudo a estudo.

Fecha o argumento a reversibilidade. Em Worthington, todas as alterações lipídicas — inclusive as razões triplicadas — voltaram ao basal seis meses após a suspensão (coluna "Mês 12" da Tabela 2); em Venturini, um mês pós-suspensão bastou para o retorno, exceto pelo LDL-colesterol, que permaneceu elevado e elevou o colesterol total ao fim do estudo. O dano lipídico da gestrinona, portanto, é de curso limitado e reversível — o que tranquiliza sobre esquemas curtos, mas não dispensa monitoramento.

Tabela 2 — Lipídios e lipoproteínas

Tabela 3 — Apolipoproteínas

Aqui está a questão mais fina do capítulo. A gestrinona é um esteroide androgênico — produz acne, pele oleosa e virilização — e, no entanto, quando se dosam os andrógenos, a testosterona total cai. A resolução do aparente paradoxo está na proteína transportadora. A pedra angular bioquímica é o estudo mecanístico de Dowsett e colaboradores, que mediu a capacidade de ligação da SHBG in vivo e in vitro (Dowsett et al., 1986). In vivo, a SHBG colapsou de 56,4 nmol/L para 28,1 na primeira semana e para 7,1 nmol/L na quarta — uma queda de quase 90% em um mês (Figura 3), semelhante à do danazol.

A queda da SHBG tem duas consequências encadeadas. A primeira: com menos proteína transportadora, uma fração maior da testosterona circula livre — e é a testosterona livre, não a total, que ativa o receptor androgênico. A segunda, mais sutil, resolve o paradoxo: como Dowsett previu, o aumento da fração livre eleva a taxa de depuração metabólica da testosterona, o que faz a concentração total cair (a menos que a secreção aumente). Assim, um esteroide androgênico convive com testosterona total baixa. A demonstração in vivo mais nítida vem de Forbes e Thomas, cujo painel andrógeno completo é reproduzido na Tabela 4 (Forbes & Thomas, 1993).

A leitura da tabela é a "frase de ouro" do paradoxo: a SHBG despenca de 54,5 para 7,9 nmol/L, a testosterona total cai de 2,75 para 1,79 (P<0,02 no 5º mês), mas a testosterona livre quase dobra — de 63,8 para 114,9 pmol/L, um fator de 1,9. E o correlato clínico está presente: dez das quinze mulheres relataram ao menos um efeito androgênico, contra cinco das doze do braço danazol. Venturini havia observado o mesmo sentido — testosterona total ↓ (P<0,001), SHBG ↓ (P<0,001) e fração livre ↑ progressiva (P<0,001 no 6º mês), com retorno completo ao basal um mês após a suspensão (Venturini et al., 1989).

A honestidade da revisão exige, porém, registrar a discordância. Dawood e colaboradores, num ensaio randomizado de duas doses, viram a SHBG cair até seis vezes — mas a testosterona livre não se alterou com nenhuma das doses (Dawood et al., 1997). Não é contradição inexplicável: alinha-se exatamente à previsão in vitro de Dowsett, de que na dose terapêutica a gestrinona desloca menos de 10% da testosterona ligada à SHBG. A Tabela 5 organiza os quatro estudos.

Figura 4 — SHBG e testosterona livre

Tabela 1 — Ensaio in vitro de SHBG

Um último traço endócrino merece nota, porque separa a gestrinona dos agonistas de GnRH: ela não é antigonadotrófica clássica. As gonadotrofinas basais (FSH, LH) permanecem inalteradas em Forbes e Venturini; o que a gestrinona suprime é o pico ovulatório e a frequência de pulsos de LH — que caiu de 4,66 para 1,66 pulsos por 6 horas em Venturini —, mantendo estradiol e progesterona na faixa folicular baixa (anovulação por luteinização de folículos não-rotos).

Os 19-nor esteroides androgênicos têm fama de piorar o metabolismo dos carboidratos — a noretindrona e o norgestrel alteram a tolerância à glicose. A gestrinona é a exceção documentada, e o único dado humano vem de Spellacy e colaboradores, que aplicaram um teste de tolerância oral à glicose de 3 horas (carga de 75 g), com dosagens de glicose e insulina em cinco tempos, antes e após seis meses de tratamento em 21 mulheres eumenorreicas (Spellacy et al., 1978). O resultado é essencialmente nulo (Tabela 6): a insulina não mudou em nenhum tempo, e a glicemia só teve um ponto significativo — a glicose de 3 horas, que caiu de 70,0 para 58,7 mg/dL (P<0,05). As duas mulheres com curva "borderline" no início reverteram para o padrão "normal".

O colesterol total (157,6 → 155,4 mg/dL) e os triglicérides (71,6 → 77,7) também ficaram estáveis — coerente com a ideia de que, medindo apenas esse par, não se enxerga a dislipidemia das frações. Os próprios autores atribuíram a ausência de disglicemia aos níveis sanguíneos mais baixos do esteroide no esquema semanal, e lembraram o contraste de via e dose: Diaz relatara que 1 de 5 mulheres com implante de silastic de R-2323 desenvolveu intolerância à glicose, reversível ao remover o implante. Na via e dose orais estudadas, contudo, o sinal é claro: sem disglicemia — um contraponto útil ao danazol, que piora a resistência insulínica.

O dado tireoidiano é escasso, mas não ausente. Dawood e colaboradores incluíram a tiroxina livre (T4 livre) em seu painel hormonal semanal e concluíram, textualmente, que "nem a tiroxina livre nem a testosterona livre mudaram significativamente durante o tratamento com gestrinona" (Dawood et al., 1997). Ou seja: apesar do colapso da SHBG — que poderia, em tese, arrastar consigo outras globulinas ligadoras —, a fração livre do hormônio tireoidiano permaneceu estável nas duas doses. É um achado tranquilizador, ainda que baseado em amostra pequena (n=11), e sugere que o impacto da gestrinona sobre as proteínas transportadoras não se generaliza indiscriminadamente à globulina ligadora de tiroxina. Nenhum outro estudo do acervo mediu função tireoidiana, de modo que a T4 livre inalterada de Dawood é, por ora, a única referência humana.

O osso é o compartimento em que a gestrinona ganha vantagem sobre os agonistas de GnRH. Ao induzir hipoestrogenismo relativo, qualquer supressor do eixo ameaça a massa óssea; mas o componente androgênico da gestrinona parece contrabalançar essa perda. Na medida por absorciometria de duplo fóton de Worthington — coluna L2–L4 e três sítios do fêmur proximal —, nenhuma das doses causou perda significativa de DMO em coluna ou fêmur ao longo de 6 e 12 meses (Worthington et al., 1993). Os autores foram explícitos: "os efeitos androgênicos da gestrinona foram suficientes para prevenir a perda de densidade óssea" que normalmente acompanharia a queda estrogênica. Yang confirmou o achado numa coorte independente — sem diferença significativa na densidade de coluna ou colo femoral em 6 meses (Yang et al., 1996).

O único sinal de divergência veio do método mais sensível ao osso trabecular. Dawood mediu a densidade trabecular vertebral (T12–L4) por tomografia computadorizada quantitativa (qCT) e encontrou um comportamento dose-dependente notável (Figura 5): a dose de 2,5 mg produziu ganho de +7,1% ao fim de 6 meses (P=0,05), enquanto a de 1,25 mg produziu perda de −7,1% (P<0,05) — com diferença entre doses de P=0,02 (Dawood et al., 1997). Seis meses após a suspensão, o padrão persistia (2,5 mg ainda +4,6% vs 1,25 mg −5,5%), e o osso cortical do antebraço (fóton único) não se moveu em nenhuma dose.

Como conciliar os dois métodos? O duplo fóton (Worthington) mede osso integral e mostra preservação nas duas doses; o qCT (Dawood) isola o trabecular, mais metabolicamente ativo, e revela a divergência dose-dependente. Dawood propôs um "limiar de dose" para conservar o osso — 2,5 mg conserva ou ganha, 1,25 mg perde — e levantou uma hipótese elegante para o ganho: como o estradiol se mantém na faixa folicular enquanto a SHBG cai, o estradiol livre provavelmente sobe (mais com 2,5 mg), o que explicaria o efeito anabólico por via estrogênica, não androgênica. A ressalva importa: a divergência baseia-se em apenas 5 vs 6 pacientes. Ainda assim, o pano de fundo é claro — a gestrinona, ao contrário dos agonistas de GnRH, não sacrifica o osso.

Um leitor que consulte a literatura de revisão pode se deparar com uma afirmação surpreendente. A revisão de classe de Kauppila posiciona corretamente a gestrinona — "o danazol é um esteroide de efeitos androgênicos e anabólicos que afeta adversamente o metabolismo lipídico; a gestrinona e as progestinas 17-OH são mais fracas nesses aspectos" — mas, ao detalhar a gestrinona, escreve que "nenhuma alteração no metabolismo lipídico ou na função hepática foi observada" (Kauppila, 1993). A afirmação parece contradizer frontalmente Worthington (HDL −40%), Venturini (HDL −32%) e Yang (HDL ↓ significativo).

A contradição é aparente, e sua dissolução é um dos ensinamentos práticos deste capítulo. A alegação de Kauppila repousa exclusivamente sobre uma única fonte (Fedele, 1989), e o motivo da discrepância é metodológico: estudos que dosam apenas colesterol total e função hepática concluem "sem alteração", porque esses parâmetros de fato não se movem; estudos que fracionam o HDL enxergam a subfração despencar. É o exemplo canônico de que o instrumento de medida determina a conclusão.

Vale ainda o contexto comparativo que Kauppila oferece, este sim consensual: a dose total semanal da gestrinona (2,5–5 mg) é ínfima diante dos ~4.200 mg semanais do danazol, o que explica a menor carga hepática; e, no eixo ósseo, gestrinona e danazol preservam o osso enquanto os agonistas de GnRH o perdem. A gestrinona ocupa, assim, uma posição intermediária — androgenicidade e impacto lipídico reais, porém mais brandos que os do danazol, sem o hipoestrogenismo ósseo dos análogos de GnRH.

Reunindo as peças, emerge um retrato metabólico coerente. A gestrinona imprime uma assinatura lipídica androgênica — HDL-colesterol −25 a −41% (HDL₂ devastado, −56 a −75%), LDL/apoB em alta e razões aterogênicas +72 a +417% —, mas concentrada nas frações: o colesterol total e os triglicérides ficam estáveis ou até caem, de modo que o par de rotina subestima o dano. Tudo reversível em 1 a 6 meses.

No eixo androgênico, o paradoxo: a SHBG colapsa (~55 → ~7 nmol/L em quatro semanas), a testosterona total cai, mas a fração livre — a que importa — sobe de forma heterogênea (×1,9 em Forbes/Venturini; inalterada em Dawood, coerente com o deslocamento de <10% da testosterona ligada previsto por Dowsett). Ninguém mediu di-hidrotestosterona. O metabolismo glicídico não dá sinal adverso (Spellacy), a T4 livre não se altera (Dawood), e o osso é geralmente preservado (Worthington, Yang), com a única divergência dose-dependente por qCT (+7,1% com 2,5 mg vs −7,1% com 1,25 mg).

Para a prática, três recomendações se desprendem. Primeira: monitorar lipídios por frações (HDL, LDL), não apenas colesterol total e triglicérides — sob pena de não enxergar a dislipidemia. Segunda: avaliar a carga androgênica pela SHBG e testosterona livre, jamais pela testosterona total, que cai de forma enganosa. Terceira: tranquilizar quanto ao osso e à glicemia em cursos limitados, lembrando que a assinatura lipídica é reversível após a suspensão. A gestrinona é, em suma, um androgênio de impacto metabólico real, porém mais brando e mais reversível que o do danazol — desde que se meça o que de fato se move.